Siêu Nhiên (Phần 5) tiếp tục câu chuyện đầy gay cấn, mang đến ngòi bút kịch tính về cuộc chiến trường kì giữa thiện và ác. Lần này, Lucifer, với sức mạnh tối thượng sau khi được giải thoát khỏi địa ngục, trở thành mối đe dọa nghiêm trọng cho nhân loại. Bộ phim mở ra màn đêm bí ẩn khi Sam vô tình phá vỡ con dấu cuối cùng, đánh thức con ác ma hủy diệt. Mặc dù biết rằng sức mạnh của Lucifer rất khó đương đầu, hai anh em Winchester vẫn quyết tâm giải cứu thế giới khỏi thảm họa Apocalypse. Tuy nhiên, con đường đi cứu thế dường như đi đến con đường riêng biệt cho mọi người.
Sam và Dean, trong lúc phải đối mặt với sự khủng khiếp của Lucifer, đã tạm thời rời xa nhau, quay trở lại cuộc sống thường nhật. Nhưng sự an ủi cũng chỉ là ảo ảnh, bởi tội ác của ma quỷ vẫn rình rập khắp nơi, thúc giục hai anh em phải đứng lên một lần nữa. Cuộc chiến chống lại Lucifer đã tạm ngừng nhưng chưa bao giờ thực sự kết thúc. Khi các thế lực ma quỷ ngày càng gia tăng, một chuỗi vụ giết người bí ẩn rò rỉ ra bên ngoài góp phần khơi dậy thảm họa mới.
Trong phần 5 này, Sam và Dean đàng hoàng tiếp tục cuộc chiến hừng hực cháy với sự trợ giúp của các vị thiên thần, cùng nhau khám phá những bí mật sâu kín hậu quả của đại dịch nhiễm vi rút ma quỷ. Liệu hai anh em Winchester có tiếp tục làm được những điều tuyệt vời, vượt qua mọi thử thách để bảo vệ nhân loại? Và số phận của họ sẽ ra sao trong cuộc chiến sinh tử này?
