Elizabeth McCord, cựu nhân viên CIA đầy kinh nghiệm, đã chọn cuộc sống bình dị sau một sự nghiệp đầy sóng gió. Bà tìm thấy niềm bình an và hạnh phúc khi quay trở lại trang trại cùng gia đình, tạm biệt những cuộc chơi chính trị đầy rẫy lời đường gian trá. Thế giới mặn mà của chốn quyền lực dường như đã xa vời với Elizabeth, khi bà mong muốn tận hưởng cuộc sống yên bình bên những người thân yêu. Tuy nhiên, số phận có những cách riêng để xoay chuyển mọi thứ. Trong bối cảnh những cuộc thương lượng hòa bình căng thẳng đến đỉnh điểm, tai nạn bi thảm xảy đến với máy bay chở Bộ Trưởng Bộ Ngoại giao Hoa Kỳ. Hành vi bất ngờ của Tổng thống Hoa Kỳ, cũng là người chỉ huy cũ của Elizabeth, đã đảo lộn cuộc sống yên bình của bà. Để ứng phó với tình thế khẩn cấp, Tổng thống thuyết phục Elizabeth đảm nhận vị trí bộ trưởng còn trống. Dường như Elizabeth chẳng thể trốn thoát khỏi những ràng buộc cùng trách nhiệm gánh vác cho tổ quốc. Bà buộc phải quay trở lại chốn quyền lực, đối mặt với những lời đường gian trá và những mưu mô hiểm ác chằng chịt, một lần nữa bước vào thế giới đầy sóng gió mà bà đã từng cố gắng quên lãng. Trong bom tấn “Bà Bộ Trưởng – Phần 5”, Elizabeth McCord sẽ phải lựa chọn giữa cuộc sống an yên mà bà ao ước và trọng trách quốc gia đang khẩn cầu.