Hồ Sơ Tuyệt Mật Phần 3 mở màn với một cú shock nặng nề khi Fox Mulder, nhân vật chính, bỗng biến mất và được cho là đã chết. Cỗ máy thời gian và thực tại vốn đã quái gở của loạt phim dường như tiếp tục gieo rắc sự nghi ngờ và bất an khi bi kịch này xảy ra. Dù vậy, tin tưởng vào những gì trái tim khát khao, Dana Scully, đối tác thân thiết của Mulder, vẫn níu giữ hy vọng bằng những viễn cảnh kỳ lạ cho thấy Mulder vẫn sống sót. Khi họ được đoàn tụ sau bao nhiêu cay đắng, một nỗi đau mới lại ập đến, khiến mỗi người phải gồng gánh nỗi mất mát cá nhân của riêng mình. Bi kịch này, dẫu đau điếng, lại xác lập thêm tình liên kết vững bền giữa hai con người đã gắn bó với nhau qua bao ải thử. Họ sớm nhận ra rằng sức mạnh nằm ở tình yêu và sự tin tưởng lẫn nhau, điều vô cùng quan trọng khi những kẻ thù cũ bỗng trở lại, rình rập, tàn phá, và những định kiến đã bao phủ mối quan hệ của họ rẽ thành từng mảnh vỡ.

Vào thế giới bí mật đầy hấp dẫn, giằng co giữa sự thật và bóng ma, Mulder và Scully phải đối mặt với những thử thách mới, những hiểm nguy khôn lường, và những bí ẩn sâu thẳm hơn bao giờ hết. Sự đoàn tụ mang đến hy vọng, nhưng cũng đồng nghĩa với tạo nên một ma trận rực lửa của nỗi đau, nghi ngờ, và chiến đấu.