Hồ Sơ Tuyệt Mật Phần 8 tiếp tục câu chuyện kỳ bí và đầy thử thách của cô đặc vụ Dana Scully khi cố gắng tìm kiếm đồng sự đã biến mất, Fox Mulder. Sau khi Mulder đột ngột mất tích, Scully quay trở lại trụ sở FBI, nơi cô tình cờ gặp Đặc vụ John Doggett đang tiến hành một cuộc điều tra theo hướng tìm kiếm đối tác của FBI, tuy nhiên Scully biết phương pháp này chẳng khác gì cuộc tìm kiếm vô vọng. Scully và phái viên Skinner tìm kiếm sự trợ giúp từ Lone Gunmen, hy vọng họ có thể cung cấp thông tin về hoạt động của UFO trong thời gian Mulder biến mất. Những manh mối dẫn họ đến Gibson Praise, một nhân vật bí ẩn, thế nhưng người đi cùng ông, người mà mọi người tưởng là Mulder, lại hóa ra là một thợ săn tiền thưởng người ngoài hành tinh. Mất Mulder là một cú đấm mạnh, khiến Speciffic Docgett nhận chính thức X-Files. Giờ đây, Scully phải đối mặt với sự thực rằng Mulder sẽ không dễ dàng được tìm thấy. Sau nhiều trải nghiệm dữ dội với Mulder, việc Scully hiện là người tin tưởng duy nhất cho rằng thế giới có vần điệu ngoài ra còn ẩn chứa những bí mật chưa chsck tìm được chính là bài toán lớn. Cô buộc phải làm việc với Doggett, một người hoài nghi cứng rắn, để lần tìm kiếm sự thật về Mulder có thể thành công. Hồ Sơ Tuyệt Mật Phần 8 hứa hẹn mang đến những cú xoay ngoặt không kém phần bất ngờ và thách thức những giới hạn của xác thực.