“Mẹ Vợ Thần Thánh” là một bộ phim tiên hiệp với câu chuyện xoay quanh Tử Vi – một tiên nữ xinh đẹp nhưng vô cùng cô đơn, dù được sống trong tiên cảnh trường sinh bất tử. Cô nàng Bách Hoa tiên nữ Tử Vi, do Chung Gia Hân đảm nhận vai chính, luôn trăn trở với nỗi cô đơn và khao khát một lần trải nghiệm tình yêu chốn nhân gian. Lựa chọn trái với ý muốn của mẹ mình, Tử Vi đã từ bỏ cả cái phúc và sang chốn phàm trần. Ở đó, nàng vô tình gặp gỡ Đinh Thìn – một kẻ chuyên nghề lừa đảo nhưng vẫn dễ mến. Bên cạnh sự ngây ngô, trong sáng của Tử Vi, Thìn lại quyết tâm lừa gạt, tạo nên những tình huống dở khóc dở cười. Mẹ con Bách Hoa Cung – Lỗ Hoa, do Tiết Gia Yến thủ vai, phát hiện con gái yêu mất tích liền nỗ lực tìm kiếm và biết được mọi chuyện. Bà đau đáu lo lắng cho con gái, cho rằng tình yêu giữa tiên và người không có kết thúc đẹp, thế nhưng y như kiểu cố đổ thêm dầu vào lửa, tình cảm giữa Tử Vi và Thìn lại càng nồng sôi. Trớ trêu thay, bà Lỗ Hoa lại chính tay đẩy con gái mình đi đến hôn nhân với chàng lừa đảo Đinh Thìn.

Nhưng chuyện tình này lại càng thêm phức tạp khi Trịnh Thủ Nghiệp, một thiếu gia trẻ, đã lâu ngắm nhìn Tử Vi. Ngay cả việc hắn chiếm đoạt pháp bảo của Lỗ Hoa và tráo đổi linh hồn với Đinh Thìn cũng là mưu kế để có thể cưới cô. Cuộc tranh giành linh hồn đã chìm vào ngút ngàn, lúc này Lỗ Hoa phải nhờ sự trợ giúp của Thủy thần tiên và Nhị Lang Thần để giải quyết tình huống.